什么是腦腸軸?
腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)之間的雙向通信網(wǎng)絡(luò)1。腦腸軸包含多種聯(lián)系通路,比較主流的途徑包括:免疫途徑、內(nèi)分泌途徑和神經(jīng)途徑,并且這些途徑之間也保持著密切的聯(lián)系2。
腦腸軸的交流途徑
免疫途徑2:微生物產(chǎn)物,包括代謝物,如短鏈脂肪酸(SCFA)和膜成分,如多糖A,形成免疫穩(wěn)態(tài)和局部免疫反應(yīng)的促炎或抗炎狀態(tài)。微生物與局部免疫細(xì)胞的相互作用會導(dǎo)致胃腸道之外的功能變化,例如,改變細(xì)胞因子向體循環(huán)中的釋放,或調(diào)節(jié)其它身體部位(包括大腦)的免疫細(xì)胞。除了對外周免疫細(xì)胞的作用外,腸道菌群還調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、成熟和功能。在神經(jīng)炎癥疾病的背景下,血腦屏障通透性的改變可以促進(jìn)微生物產(chǎn)物的通過和外周免疫細(xì)胞侵入腦實質(zhì)。大腦對卒中等疾病的反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥可以改變腸道菌群的組成,從而導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)加劇神經(jīng)免疫反應(yīng),并加劇大腦病理和行為,導(dǎo)致惡性循環(huán)。
內(nèi)分泌途徑2:微生物產(chǎn)物和代謝物,如次級膽汁酸、吲哚衍生物和SCFA,可通過腸內(nèi)分泌細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞發(fā)出信號,調(diào)節(jié)神經(jīng)肽(如胰高血糖素樣肽-1)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)(如五羥色胺)的分泌。此外,腸道菌群的亞群可以直接合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)。如果被吸收并釋放到門脈循環(huán)中,它們可能會由于穿越血腦屏障從而直接影響中樞神經(jīng)元活動。據(jù)報道,腸道菌群與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌信號通路具有雙向相互作用。應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸激活會影響胃腸功能,進(jìn)而改變腸道菌群的組成。反之,腸道菌群的耗竭也會改變HPA軸的功能。
神經(jīng)途徑2:微生物產(chǎn)物、微生物調(diào)節(jié)的激素和菌群依賴的免疫介質(zhì)可以直接與腸道內(nèi)神經(jīng)元和支配腸道神經(jīng)的迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)相互作用。然后,局部信號通過感覺回路傳遞到與認(rèn)知、情緒、恐懼/焦慮、軀體感覺和/或進(jìn)食行為有關(guān)的大腦區(qū)域。反過來,迷走神經(jīng)和脊髓傳出神經(jīng)投射到腸黏膜,并通過與腸神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用直接或間接地影響胃腸道穩(wěn)態(tài)。通過自上而下的信號或菌群相關(guān)分子對腸道內(nèi)神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)最終影響胃腸道生理、局部免疫功能和腸道菌群的組成。
腦腸軸與阿爾茨海默病的關(guān)系
腦腸軸與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān),如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、精神分裂癥、腦卒中、多發(fā)性硬化、食欲障礙、焦慮、抑郁、自閉癥等3。其中,阿爾茨海默病與腦腸軸的關(guān)系近年來研究進(jìn)展較快。
研究發(fā)現(xiàn),AD患者的腸道菌群與健康人群明顯不同,在出現(xiàn)臨床癥狀之前就發(fā)生了改變4-8。甚至有學(xué)者提出預(yù)測“定向干預(yù)腸道菌群可逆轉(zhuǎn)或改善AD病理”6。2019年AD小鼠模型研究結(jié)果顯示,在AD進(jìn)展中,腸道菌群組成改變導(dǎo)致苯丙氨酸和異亮氨酸的外周積累,從而刺激促炎輔助T1(Th1)細(xì)胞的分化和增殖;浸潤入腦的外周Th1細(xì)胞與M1小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān),引發(fā)神經(jīng)炎癥,同時也伴有Aβ和Tau磷酸化增加,最終導(dǎo)致認(rèn)知損害9。近期進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其中的分子機(jī)制,毒力因子Rib蛋白通過介導(dǎo)富含Rib重復(fù)序列黏附蛋白基因的乳桿菌株(Ribhigh-L.m.)與腸道上皮細(xì)胞黏附,引發(fā)代謝重編程,導(dǎo)致包括乳酸在內(nèi)的大量代謝產(chǎn)物的增加,過量的乳酸通過激活腸道上皮細(xì)胞GPR81-NF-κB軸、刺激腸上皮產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白A(SAA),SAA則通過激活天然免疫細(xì)胞促進(jìn)外周Th1等獲得性免疫細(xì)胞活化10。
國際前沿
2024年圣路易斯華盛頓大學(xué)和芝加哥大學(xué)兩個不同實驗室用5XFAD和APPPS1-21轉(zhuǎn)基因小鼠模型背對背驗證結(jié)果顯示,甘露特鈉(一種腦腸軸干預(yù)措施)顯著改變了兩個小鼠模型的多個相同細(xì)菌種類,改變菌群代謝,特別是提高了氨基酸產(chǎn)量和影響了色氨酸通路,顯著降低外周和皮質(zhì)組織中促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平;抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,顯著降低斑塊及其周邊反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞,同時增加了穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞,并可降低Aβ負(fù)荷11。
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